Гликозиды препараты

Сердечные гликозиды являются одной из основных групп лекарственных средств, используемых в терапии острой и хронической сердечной недостаточности (ОСН и ХСН). Вызывает доверие то, что источником для производства гликозидов являются известные растения, например, ландыш майский, или наперстянка, а также горицвет.

Эти лекарственные средства помогают значительно повысить работоспособность сердечной мышцы, что отражается на эффективности работы самого сердца. Однако приемом сердечных гликозидов категорически нельзя увлекаться – большие дозы представляют собой сердечный яд.

Несмотря на то, что сердечные гликозиды (СГ) не оказывают влияния на общую продолжительность жизни пациента, их применение позволяет:

  • значительно улучшить качество жизни;
  • уменьшить выраженность симптоматики СН;
  • снизить частоту декомпенсаций заболевания и связанных с ними госпитализаций.

Эти препараты позволяют значительно снизить количество приступов у пациентов с мерцательной аритмией на фоне хронической недостаточности.

Гликозиды – что это такое

Сердечные гликозиды – это обширный класс безазотистых соединений, имеющих растительное происхождение и содержащих сахара и агликоны. Кардиотоническая активность СГ обуславливается именно агликонами. А наличие сахаров (глюкозы, рамнозы, галактозы) обеспечивает степень биодоступности сердечных гликозидов и их способность проникать сквозь клеточные мембраны и фиксироваться в тканях.

Сердечные гликозиды содержат различные растения: ландыши, различны виды наперстянки, горицветы, желтушник, строфант. В народной медицине они издавна использовались в качестве противоотечных средств. Их воздействие на сердце и способность нормализировать кровообращение были установлены около двухсот лет назад.

Справочно. На данный момент препараты сердечных гликозидов входят в число наиболее эффективных для терапии СН с выраженным ослаблением способности сердечной мышцы к сокращению, частыми декомпенсациями и тахисистолической мерцательной аритмией.

Сердечная недостаточность сопровождается значительным снижением коэффициента полезного действия сердца. То есть, при уменьшении способности сердца сокращаться, одновременно увеличивается расход миокардом энергии и кислорода для осуществления своей работы.

Развитие сердечной недостаточности сопровождается:

  • нарушением равновесия ионов;
  • изменениями в обмене белков и липидов;
  • выраженным снижением ударного объема;
  • повышением венозного давления и венозным застоем;
  • нарастанием гипоксии и тахикардии;
  • нарушением кровотока в капиллярах;
  • отеками;
  • нарушением работы почек, снижением диуреза;
  • появлением одышки и цианоза.

Применение СГ позволяет:

  • нормализировать равновесие ионов (в клетках миокарда увеличивается содержание свободных кальциевых ионов, необходимых для синтезирования актомиозина – белка, используемого для осуществления сократительной деятельности сердца);
  • нормализировать осуществление метаболизма и энергетического обмена в миокарде;
  • увеличивать систолу (желудочковые сокращения) и ударный объем;
  • повышать АД и замедлять ЧСС;
  • удлинять диастолический период (расслабление миокарда в периоде между сокращениями);
  • угнетать проводимость сердца, устраняя развитие рефлекторной тахикардии;
  • стабилизировать показатели гемодинамики устранять явления застоя крови, оказывать противоотечный эффект, нормализировать работу почек и восстанавливать нормальный диурез.

Некоторые гликозидные препараты, например, сердечный гликозид, полученный из ландыша или горицвета, дополнительно влияют на ЦНС (седативное воздействие).

Классификация

Единой классификации сердечных гликозидов не существует. Как правило, используют разделение СГ по происхождению и длительности действия.

Продолжительность воздействия препарата зависит от способности гликозида прочно связываться с белками, а также от скорости его биотрансформирования и утилизации из организма.

Средства длительного действия

К СГ с длительным действием и выраженным эффектом кумуляции (способности к накоплению при последующих применениях) относят подгруппу наперстянки. Гликозиды с длительным действием, после перорального приема, начинают оказывать максимально кардиотоническое воздействие через восемь- двенадцать часов после приема. Эффект от длительных СГ продолжается от десяти и более суток.

Справочно. После введения препаратов в вену, они начинают действовать в течение от тридцати до 90-та минут. Максимальная эффективность лекарства проявляется через 4-8 часов.

Из этой группы гликозидов наиболее часто используют препараты дигитоксин и дигоксин, полученные из пурпурной и крупноцветной наперстянки.

Средства средней продолжительности действия

К СГ, обладающим средней продолжительностью воздействия, относят сердечные гликозиды, полученные из ржавой и шерстистой наперстянки (целанид и дигоксин), а также препарат горицвета.

Лекарства от Аритмии и Тахикардии Powered by Inline Related Posts

При пероральном применении СГ средней длительности воздействия, максимальная эффективность достигается в течение пяти-шести часов. Эффект от применения сохраняется в течение двух-трех дней. При введении в вену, действие препаратов начинается через 15-30 минут. Максимальная эффективность достигается в течение двух-трех часов.

Средства неотложной помощи

Справочно. Гликозиды неотложной помощи – быстрое и краткое влияние. Эти СГ могут применяться только внутривенно. Их действие начинается в течение 7-10 минут после введения. Максимальная эффективность влияния сердечного гликозида достигается в течение часа и сохраняется от 12-ти часов до суток.

К этому классу СГ относятся средства, полученные из строфанта и ландыша (препараты строфантин, конваллятоксин). Средства быстрого действия практически не имеют кумуляции.

Сердечные гликозиды. Препараты по происхождению

Согласно международной классификации АТС, СГ разделяют на препараты:

  • наперстянки (дигоксин, дигитоксин, целанид);
  • строфанта (строфантин, уабаин);
  • ландышей (коргликон).

Также выделяют группу негликозидных препаратов, обладающих гликозидной активностью. Сюда можно отнести средства с адренергическим и допаминергическим действием (допамин, добутаин и т.д.) и левосимендан (Симдакс).

Умеренным кардиотоническим, спазмолитическим и седативным воздействием обладают препараты боярышника.
Настойки весенних горицветов (микстура Бехтерева), помимо гликозидного эффекта, имеют выраженное успокаивающее действие.

Сердечные гликозиды. Названия препаратов

Конечно же названия могут меняться и их список может дополняться по мере внедрения новых разработок. Однако к проверенным и работающим препаратам можно отнести следующие:

  • Препараты дигитоксина – Кардигин, Дигофтон, Дигимерк, Дигитоксин.
  • Преп. дигоксина выпускаются под названием Дигоксин, Дигоксин Гриндек, Новодигал.
  • Преп. целанида выпускаются под названием Целанид, Ланатозид C.
  • Преп. строфантина – Строфантин K, Строфантин Г.
  • Преп. Коргликона – Коргликард, Коргликон.

Наиболее часто сердечные гликозиды применяют при:

  • ОСН и ХСН,
  • тахисистолической мерцательной аритмии,
  • пароксизмальных тахикардиях,
  • предсердном трепетании,
  • узловой АV- аритмии.

Препараты сердечных гликозидов не используют при:

  • наличии у пациента брадикардии,
  • АV- блокад,
  • выраженного кардиосклероза,
  • стенокардии,
  • инфаркта миокарда,
  • эндокардита,
  • миокардита,
  • ВПВ-синдрома,
  • гипертрофической кардиомиопатии,
  • клапанных пороках,
  • тампонады сердца.

Абсолютным противопоказанием также является интоксикация сердечными гликозидами.

Симптомы передозировки сердечных гликозидов

Важно. Учитывая способность гликозидов к кумуляции, а также их медленную утилизацию из организма, при длительном применении возможна передозировка с тяжелой интоксикацией.

Первыми симптомами передозировки гликозидами служат расстройства со стороны ЖКТ (боли, рвота, тошнота), далее присоединяется кардиальная симптоматика (брадиаритмия, тахиаритмия, изменение АV-проводимости, боли за грудиной).

В тяжелых случаях передозировки нарушается зрение, возможны изменения цветового восприятия, нарушение восприятия размеров предметов (макро – и микропсия).

Нарушение функции почек проявляется снижением или отсутствием диуреза. Еще возможно резко выраженное нервное возбуждение и галлюцинации.

Внимание. Для лечения гликозидной интоксикации, в первую очередь отменяют гликозид, вызвавший передозировку.

Далее рекомендовано введение препаратов витамина К. Это связано с тем, что СГ значительно снижают содержание К в миокарде. Высокоэффективно использование гликозидных антагонистов по действию на транспортные АТФазы – препаратов унитиола и дифенина.

С целью снижения концентрации Са-ионов в сердечной мышце, используют Са связывающие средства.

С целью устранения аритмии рекомендовано применение лидокаина, пропранолола и т.д.

Наиболее часто применяемые препараты

Дигоксин

Препарат способен:

  • оказывать выраженное воздействие на сердечную систолу и диастолу,
  • угнетать атриовентрикулярную проводимость,
  • способствовать снижению частоты сердечных сокращений,
  • удлинять период эффективной рефракции,
  • нормализовать работу почек и сердца,
  • оказывать мочегонное действие.

В отличие от дигитоксина, более быстро утилизируется из организма и в меньшей степени кумулирует.

Из организма дигоксин утилизируется почками, вместе с мочой.

Этот сердечный гликозид может применяться при:

  • застойной СН,
  • предсердных мерцаниях и трепетаниях,
  • наджелудочковой пароксизмальной тахикардии.

Препарат может применяться во время подготовки больных с тяжелыми патологиями сердца к родам или хирургическим вмешательствам.

Противопоказаниями к назначению дигоксина служат:

  • интоксикация сердечными гликозидами,
  • замедление сердечного ритма,
  • блокады,
  • митральный и аортальный стенозы,
  • наличие у пациента нестабильной стенокардии,
  • ИМ,
  • ВПВ-синдрома,
  • тампонады сердца и желудочковых тахикардий.

При его употреблении необходим постоянный контроль баланса электролитов. Снижение уровней магния и калия способствуют возникновению интоксикации.

Очень важно! Пациентам с тяжелыми дисфункциями почек и сниженной скоростью клубочковой фильтрации, наличием электрокардиостимулятора, а также пожилым людям необходима коррекция дозы. Так как у данной категории развитие передозировки возможно даже на фоне стандартных невысоких доз, назначаемых другим пациентам.

При употреблении дигоксина в виде таблеток, следует придерживаться диеты с ограничением пектинов и отдавать предпочтение легкоусвояемым продуктам.

На фоне терапии данным сердечным гликозидом, противопоказано:

  • введение препаратов Са,
  • симпатомиметиков,
  • тиазидных диуретиков,
  • барбитуратов,
  • хинидина.

Дозировки дигоксина

Дозировку гликозида подбирают индивидуально. Обычно, в первые сутки назначают от 0.5 до 1 миллиграммов. На второй день дозу снижают. На третьи сутки принимается та же доза, что и на второй день. Коррекцию дозы проводят с учетом ЭКГ, диуреза, баланса электролитов.

После достижения ожидаемого терапевтического эффекта прием сердечного гликозида сводят к поддерживающим дозировкам от 0.125 до 0.5 миллиграммов в сутки.

Важно! В первые дни лечения, максимально допустимая суточная доза для взрослого составляет 1.5 миллиграмма.

Инъекционно, взрослым вводят сердечный гликозид в дозировке 0.25-0.5 миллиграмм в десяти миллилитрах изотонического натрия хлорида. Дигоксин вводят медленно. В первые сутки возможно повторное введение, в дальнейшем препарат применяют раз в сутки в течение 4-5 дней, с дальнейшим переходом на прием таблетированной формы.

При необходимости капельного введение 0.25-0.5 миллиграмм (от 1 до 2 миллилитров 0.025% раствора) разводят ста миллилитрами изотонического хлорида натрия и 5-ти процентной глюкозы.

Дигитоксин

Сердечный гликозид отличается мощным кардиотоническим воздействием (увеличивает силу сокращений миокарда) и снижает ЧСС, однако обладает более выраженной кумуляцией, чем дигоксин.

Также дигитоксин медленно выводится из организма за счет постоянной печеночно-кишечной рециркуляции (неметаболизируемая часть дигитоксина после выведения печенью, обратно всасывается в кишечнике).

Дигоксин полностью выводится из организма только с мочой, после образования метаболитов.

Показаниями к применению сердечного гликозида являются:

  • ХСН,
  • тахисистолическая мерцательная аритмия,
  • СН с низким выбросом,
  • синусовая пароксизмальная тахикардия,
  • ОСН,
  • предсердные трепетания.

Справочно. Дополнительно может применяться с целью профилактирования предсердной пароксизмальной тахикардии.

Противопоказаниями к использованию Дигоксина служат:

  • наличие у пациента гипертрофической обструктивной кардиомиопатии,
  • ВПВ-синдром,
  • атриовентрикулярная блокада,
  • желудочковая тахикардия или фибрилляция,
  • клапанный стеноз,
  • заболевания щитовидной железы,
  • нарушения баланса электролитов,
  • миокардиты,
  • ИМ.

Внимание! Пожилым пациентам суточную дозу необходимо уменьшать в два раза.

Дозировки дигитоксина

В первые сутки лечения дигитоксин принимают от 0.6 до 1 миллиграмма. Суточную дозу разделяют на четыре приема. Первая доза должна составлять треть или половину от суточной, дозы на остальные приемы разделяют на три равные части.

Сразу после достижения ожидаемого терапевтического эффекта необходимо снизить дозу до поддерживающей. Как правило, она составляет от 0.05 до 0.1 миллиграмм один-два раза в сутки. Также препарат может применяться через 1-2 дня.

Важно! Максимально допустимая суточная доза СГ – 1 миллиграмм.

У пациентов с расстройствами желудочно-кишечного тракта ср-во может применяться в виде ректальных свечей.

Строфантин

Сердечный гликозид, увеличивающий силу сердечных сокращений, замедляет ЧСС, и угнетает атриовентрикулярную проводимость.

Препарат способствует значительному уменьшению потребности сердечной мышцы в кислороде, нормализует степень опорожнения желудочков, способствуют увеличению ударного и минутного объема.

Показаниями к препарату служат ОСН и ХСН, наджелудочковая тахикардия, наличие тахисистолической мерцательной аритмии.

Препарат противопоказан при:

  • передозировке гликозидами,
  • желудоковых тахикардиях,
  • атриовентрикулярных блокадах,
  • нарушениях баланса электролитов,
  • аортальной аневризме,
  • ВПВ-синдроме,
  • стенозах,
  • гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

Дозировки строфантина

Важно! Вводится внутривенно медленно. Максимально допустимая дозировка за сутки -1 миллиграмм, за раз -0.25 миллиграмм.

При проведении дигитализации среднего темпа, показано введение 0.25 миллиграмм дважды в сутки.

Также строфантин может назначаться в дозировке от 0.1 до 0.15 миллиграмм с интервалами между введениями от 30 до 120 минут.

При переходе на поддерживающие дозировки, сердечный гликозид вводят в дозе до 0.25 миллиграммов.

Коргликон

По механизму кардиотонического воздействия и оказываемым эффектам, ср-во похоже на строфантин. Однако в отличие от строфантина, коргликон обладает более длительным действием.

Гликозид может применяться при:

  • ОСН и ХСН,
  • декомпенсации сердечной деятельности,
  • тахисистолической предсердной фибрилляции,
  • приступах пароксизмальных тахикардий,
  • тяжелых вегетоневрозах (коргликон в таком случае сочетается с седативными ср-ми).

Противопоказаниями к назначению сердечного гликозида служат:

  • миокардиты,
  • эндокардиты,
  • ИМ,
  • тяжелые формы кардиосклероза,
  • наличие у пациента нестабильной стенокардии,
  • ВПВ-синдрома,
  • желудочковых форм тахикардий,
  • сердечной тампонады.

Важно! Препарат вводят внутривенно медленно. Лекарство применяют один-два раза в сутки. Максимальная разовая дозировка составляет один миллилитр, суточная – два миллилитра.

Как правило, взрослым вводят от 0.5 до 1 мл за один раз.

Сердечные гликозиды, общая характеристика

Сердечными гликозидами называется группа природных биологически активных веществ, оказывающих избирательное кардиотоническое действие на сердечную мышцу. Агликоном этих соединений являются производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо.

Учитывая, что во всем мире сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в общей структуре заболеваемости, эта группа веществ в арсенале медицинских средств имеет первостепенное значение. Лекарственные растения служат единственным источником получения сердечных гликозидов. Растения, содержащие сердечные гликозиды, известны давно. У народов разных стран они в течение многих веков применялись для лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались желтушником, африканские племена использовали эти растения для изготовления ядов для стрел и копий.

Распространение.

Растения этой группы распространены широко. Они встречаются во флоре всех континентов мира в растениях, принадлежащих к семействам норичниковых (различные виды наперстянок), лилейных (ландыш), разных видов капустных (желтушники), кутровых (олеандр, кендырь, строфант), лютиковых (адонисы, морозники) и др. Накопление гликозидов зависит от факторов окружающей среды (свет, почва, климатические условия, географический фактор и др.). Содержание их и качественный состав претерпевают сильные изменения в процессе развития растения.

Химический состав.

Характеристика агликона.

Как и все гликозиды, гликозиды кардиотонического действия состоят из двух частей: сахаристых и несахаристых веществ — агликонов. Агликон гликозидов является производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов, к которым принадлежат и другие соединения, вырабатываемые растениями и животными, такие как витамин D, стероидные сапонины, фитостерины и холестерины, желчные кислоты, половые гормоны). У агликонов сердечных гликозидов могут быть заместители у углеродных атомов: 3, 5, 10, 12, 13, 14, 16, а в положении С17 находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R1 — OH; R2 — OH, Н; R3 — СН3, -С-OH, -CH2-OH; R4 — OH, Н; R5 — CH3; R6 — OH; R7 — OH, H.

R8 — ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С9 и C14 имеются гидроксильные группы, а в положении С13 — метильная группа. Гидроксильные группы также могут находиться в положениях 1, 2, 11, 15. Лактонное кольцо может находиться в a- и b-положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводит к полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке гликозид дигинин, имеющий стероидное строение но лишенный лактонного кольца, сердечного действие не оказывает.

Характеристика сахарного компонента.

Кроме обычных сахаров — глюкозы, фруктозы, рамнозы, в сердечных гликозидах встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза — С6Н12O4 и цимароза — С6Н11O4*СН3. Сахаристые вещества присоединяются к агликон за счет спиртового гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки может быть от одной молекулы до 30 сахаров. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а в конце цепочки глюкоза С6Н12O6.

Биологическая активность сердечных гликозидов зависит от числа групп СН3 и особенно ОН у углеродных атомов «скелета». С увеличением числа гидроксильных групп повышается их растворимость в воде.

Классификация.

В зависимости от строения ненасыщенной: лактонного кольца все сердечные гликозиды делятся на две группы с пятичленным — карденолиды (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета) и шестичленным — буфадиенолиды (гликозиды морозника) лактонным кольцом. В формуле карденолидов встречаются заместители: -СН3, -С-OH; в формуле буфадиенолидов заместителями могут быть -СН3, -С-OH, -СН2OН.

В зависимости от заместителя в положении C10 карденолиды подразделяются на три подгруппы.

1.Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С10 имеют метильную группу — СН3. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид гитоксигенин.

2. Подгруппа строфанта — агликон имеет в положении 10 альдегидную группу -С-OH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например строфантидин.

3. Подгруппа объединяет сердечные гликозиды, имеющие в положении 10 спиртовую группу (-OН2OН):

Сердечные гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.

Физико-химические свойства.

Сердечные гликозиды чаще кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха, горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения. Многие гликозиды обладают флюоресценцией в УФ-свете (ланатозиды наперстянки шерстистой). Сердечные гликозиды в основном мало растворимы в воде, хлороформе, но хорошо растворимы в водных растворах метанола и этанола. Агликоны сердечных гликозидов лучше растворимы в органических растворителях. Сердечные гликозиды легко подвергаются кислотному, щелочному и ферментативному гидролизу. При кислотном или щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление до агликона и cахаров.

Способы получения.

Для выделения сердечных гликозидов используют этанол и метанол, которые не вызывают гидролиза сердечных гликозидов. Качественные реакции. Проводятся с индивидуальными веществами или очищенным извлечением из растительного сырья: на углеводную часть молекулы (реакция Келлер-Килиани); на стероидное ядро; на лактонное ненасыщенное кольцо (реакция Балье) — с пикриновой кислотой в щелочной среде. В полевых условиях пользуются пикратной бумагой, в которую завертывают свежее растение и надавливают плоскогубцами; появление красного окрашивания на бумаге характеризует присутствие сердечных гликозидов.

Количественное определение.

Проводится различными методами: фотоколометрическим, спектрофотометрическим, флюориметрическим, газожидкостной хроматографии и биологической стандартизации.

НТД на лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды, требует обязательной стандартизации сырья биологическими методами, которая проводится на лягушках, кошках, голубях. Активность оценивают по сравнению со стандартным кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия (лягушачьих, кошачьих и голубиных). Чаще других используется стандартизация на лягушках. За единицу (1 ЛЕД) принято наименьшее количество испытуемого вещества, способное вызвать систолическую остановку сердца у животных в течение 1 ч. Для биологической стандартизации используют лягушек массой 25-40 г, предпочтительно самцов. Стандарты изготовляют и выпускают специализированные научно-исследовательские организации. В НТД на лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды, обязательно указывается валор. Валер сырья — это количество единиц действия в 1 г сырья. Например, при испытании на лягушках в 1 г листьев наперстянки пурпуровой должно содержаться не менее 50-66 ЛЕД, в траве ландыша майского — 120 ЛЕД, а в цветках ландыша — 200 ЛЕД. При испытании кардиотонических средств на кошках или голубях активность выражают в кошачьих и голубиных единицах действия: КЕД и ГЕД. Гликозиды действуют на сердце в 5-6 раз сильнее, чем их агликоны.

Заготовка.

При заготовке сырья соблюдают рациональные сроки сбора и учитывают фазу развития растения. Сырье собирают в фазе наибольшего содержания БАВ. При этом проводят охранные мероприятия — чередуют районы заготовки сырья.

Сушка.

В живых растениях содержатся нестойкие первичные (нативные) гликозиды. При длительном лежании сырья перед сушкой и медленной сушке под действием ферментов гликозиды подвергаются гидролизу и превращаются во вторичные, частично лишенные сахара. Например, наперстянка пурпуровая содержит первичные гликозиды: пурпуреагликозид А и пурпуреагликозид В, которые под влиянием ферментов отщепляют глюкозу. Так, пурпуреагликозид А дает вторичный гликозид дигитоксин, а пурпуреагликозид В — гитоксин. Дальнейший гидролиз приводит к полному отщеплению сахарного компонента. Следовательно, сырье после сбора не должно лежать в таре более 2 ч. Сырье следует сушить быстро при температуре 55-60°С. При этой температуре ферменты (гидролизы) инактивируются и гидролиз сердечных гликозидов приостанавливается.

Хранение.

В сухом, хорошо проветриваемом помещении, по списку Б, кроме строфанта (список А).

Применение.

Гликозиды кардиотонического действия обладают избирательным действием на сердечную мышцу. В медицине применяют различные галеновые и новогаленовые препараты из сырья и чистые гликозиды.

Сырьевая база.

Лекарственные растения, содержащие сердечные гликозиды, произрастают как в диком виде (адонис весенний, ландыш майский), так и возделываются (наперстянки, желтушник раскидистый). Потребность в сырье травы адониса весеннего большая, а сырьевая база незначительна. Его заготавливают в старых разведанных районах. Поскольку культивирование этого растения пока не удается, ведется поиск других видов адониса в новых районах. Наиболее перспективные виды: адонис туркестанский, образующий большие заросли на горных лугах Средней Азии (разрешен к применению); адонис золотистый встречающийся на лугах Тянь-Шаня (рекомендуется в качестве сырья для получения К-строфантина); адонис амурский и адонис сибирский, широко распространенные в Западной и Восточной Сибири и западном Приуралье.

Кроме того, в совхозах культивируют адонис однолетний, дико произрастающий на юге Украины в траве которого обнаружены строфантиновые гликозиды.

Работы по изучению лекарственных растений, содержащих сердечные гликозиды.

В изучение растений, содержащих гликозиды кардиотонического действия и их применение в медицине большой вклад внесли русские ученые. Еще в XIX в профессор Медико-хирургической академии С. В. Пеликан установил действие препаратов строфанта на сердце. Влияние препаратов адониса весеннего на сердце обнаружил Н. А. Бубнов, ландыша майского — Н. П. Богоявленский под руководством И. П. Павлова. Действие на сердце обвойника доказал профессор Томскоп университета Н. В. Бужинский, а профессор Н. В. Вершинин изучил и ввел в медицину различные виды желтушника. Большой вклад в выделение новых сердечных гликозидов, установление их строения и фармакологического действия внесли ученые Харьковского научно-исследовательского института химии и технологии лекарственных средств Д. Г. Колесников, Я. И. Ходжай, М. А. Ангарская а также ученые других институтов: Н. К. Абубакиров, А. Д. Турова, Э. П. Кемертелидзе и др., которые продолжают поиск растений кардиотонического действия в настоящее время. Работы проводятся в ВИЛАРе, фармацевтических институтах и на факультетах.

Сердечные гликозиды: названия препаратов и их свойства

Классификация и названия препаратов

Сердечные гликозиды (СГ) относятся к группе кардиотонических (усиливающих сократительную активность и повышающие коэффициент полезного действия сердца) препаратов.

Все СГ являются веществами растительного происхождения. Сейчас выделено около 350 наименований средств с кардиотонической активностью, но в медицине используется всего несколько десятков. Гликозиды синтетического производства лишь ограничено применяют в некоторых странах.

Классификация СГ по происхождению:

  1. Препараты группы наперстянки (Digitalis):
    1. Пурпурной – Дигитоксин (не используется последние годы);
    2. Шерстистой – Дигоксин, Целанид;
  2. Группа строфантина (Strophanthus):
    1. Строфантин К;
    2. Этрофантин G;
  3. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis):
    1. Коргликон;
    2. Настойка ландыша;
  4. Группа горицвета весеннего (Adonis vernalis):
    1. Настой травы горицвета.

Характеристика СГ по их фармакокинетическим качествам:

  1. Неполярные — липофильные (Дигитоксин). Практически полностью адсорбируются в ЖКТ, прочно связываются с альбуминами плазмы крови, подлежат энтерогепатической циркуляции. Имеют очень выраженный кумулятивный эффект. Действовать начинают через 1,5-2 часа, элиминируются из организма за 14-21 день
  2. Умеренно полярные (Дигоксин, Целанид). Имеют хорошую всасываемость, с белками связываются на 20-30%, частично биотрансформируются печенью, экскретируются с калом и мочой. Могут накапливаться в организме. Начало действия — через 30-120 минут (при парентеральном введении – 5-30 мин.), полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.
  3. Полярные (Строфантин, Коргликон). Плохо адсорбируются в желудочно-кишечном тракте (предназначены главным образом для внутривенного введения), не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде почками. Имеют кумулятивные (накопительные) способности. Начало действия наступает через 5-10 минут, элиминация за 1-3 дня.

Современные исследования в фармакогнозии направлены на разработку химических методов трансформации природных гликозидов в препараты с улучшенными фармакотерапевтическими свойствами, культивирование растений с повышенным содержанием СГ агротехническими способами и поиск новых методов получения сырья для лекарства.

Список препаратов из сердечных гликозидов растительного происхождения:

  • Строфантин;
  • Дигоксин;
  • Дигитоксин;
  • Коргликон;
  • Целанид;
  • Адонизид.

Также в клинической практике используют полусинтетические СГ – Метилазид, Ацетилдигоксин.

Препараты выпускаются в виде таблеток или в ампулах для внутривенного введения.

Сердечные гликозиды – это сложные безазотистые соединения растительного происхождения с избирательным кардиотоническим эффектом (способны повышать сократимость миокарда, ударный и минутный объем крови без увеличения потребления кислорода).

Молекула гликозида состоит из двух частей:

  1. Гликона — сахара, который определяет фармакокинетику препарата (способность растворятся в воде, жирах, кислотах, прохождение через клеточную мембрану, скорость абсорбции в пищеварительном тракте, прочность связи с белками плазмы, родство с рецепторами).
  2. Агликона — структуры, которая отвечает за механизм действия и фармакодинамику (непосредственно клинические эффекты от приема вещества).

Поступая в организм СГ взаимодействуют с рецепторами под названием эндодигины, которые расположены в миокарде, скелетной мускулатуре, гладкомышечных волокнах, печени, почках, форменных элементах крови.

Кардиотонический механизм действия сердечных гликозидов связан со способностью:

  • угнетать активность Na-K-АТФ-азы (фермента, отвечающего за работу натрий-калиевого насоса), снижая реполяризацию клетки;
  • образуя комплексы с ионами Са2+ транспортировать их внутрь кардиомиоцита;
  • стимулировать выход ионов из саркоплазматического ретикулума в свободную цитоплазму.

Вследствие этих процессов возрастает концентрация функционально активного Ca2+ внутри кардиомиоцита. Данный ион обеспечивает нейтрализацию тропонин-тропомиозинового комплекса и освобождение белка актина, который взаимодействует с миозином формируя основу сердечного сокращения. Кроме того, ионы Са2+ активируют миозиновую АТФ-азу, которая снабжает сократительный процесс необходимой энергией.

Влияние ионов Са2+ на сердечную деятельность:

  • Увеличение силы сердечных сокращений;
  • Ускорение частоты пульса;
  • Повышение возбудимости миокарда и автоматизма водителя ритма.

Следовательно, под действием сердечных гликозидов работа сердца становится более экономной, так как они оптимизируют использование АТФ и потребность в кислороде.

Фармакологические эффекты от приема гликозидов:

  1. Положительное инотропное действие. Возрастает сила сокращений миокарда, укорачивается систола, вследствие чего ударный объем крови и сердечный выброс приходят в норму. Частично за счет высвобождения катехоламинов и повышения тонуса симпатической нервной системы.
  2. Отрицательное хронотропное действие. Удлинение диастолы (времени отдыха миокарда и наполнения коронарных сосудов кровью) и урежение частоты сердечных сокращений.
  3. Негативный дромотропный эффект. Замедление прохождения импульса по проводящей системе сердца (от синусового до атриовентрикулярного узла).
  4. Мочегонное действие. У пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и задержкой жидкости в организме вследствие улучшения почечного кровообращения и торможения реабсорбции ионов Na+ в дистальных канальцах увеличивается суточный диурез.
  5. Седативный эффект.
  6. Усиление перистальтики кишечника, тонуса желчного пузыря.

Гемодинамические эффекты от приема сердечных гликозидов:

  • Усиление и укорочение длительности систолы;
  • Увеличение минутного объема крови, фракции выброса левого желудочка;
  • Удлинение диастолы;
  • Урежение ЧСС (влияние на блуждающий нерв);
  • Приближение к нормальным размерам сердца;
  • Снижение венозного давления;
  • Оптимизация кровоснабжения сердечной мышцы (улучшение субэндокардиального кровотока, реологических свойств крови);
  • Снижением объема циркулирующей крови, потребления миокардом кислорода;
  • Нормализация давления в сосудах малого круга, снижение риска отека легких, улучшение газообмена, насыщения крови кислородом;
  • Устранение отеков.

Показания и противопоказания

Показания к применению СГ:

  1. Острая и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. (Чаще всего гликозиды назначают пациентам с застойной ХСН II, III, или IV функционального класса).
  2. Мерцательная аритмия (тахисистолическая форма);
  3. Пароксизмальная, суправентрикулярная, предсердная тахикардия;
  4. Вегето-сосудистый кардионевроз.

Перечень противопоказаний к употреблению сердечных гликозидов:

  • Выраженная брадикардия;
  • Атриовентрикулярная блокада II-III степени;
  • Синдром Морганьи-Адамса-Стокса, WPW;
  • Политопная экстрасистолия;
  • Сердечная недостаточность с диастолической дисфункцией;
  • Острый коронарный синдром;
  • Синдром слабости синусового узла (без установленного водителя ритма);
  • Инфекционный миокардит;
  • Констриктивный перикардит;
  • Желудочковая тахикардия;
  • Нарушение электролитного баланса: гипокалиемия, гиперкальциемия;
  • Стеноз митрального клапана;
  • Гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная форма);
  • Аневризма грудного отдела аорты;
  • Гипертрофический субаортальный стеноз;
  • Тампонада сердца;
  • Синдром каротидного синуса;
  • Рестриктивная кардиомиопатия;
  • Аритмии, вызванные гликозидной интоксикацией в анамнезе;
  • Хроническая почечная недостаточность с программным гемодиализом;
  • Повышенная чувствительность к любым сердечным гликозидам.

Данные препараты требуют индивидуального подбора дозы (для долгосрочной терапии ее титруют на протяжении 7-10 дней) и регулярного контроля клинического состояния больного (ЭКГ, электролиты крови – K, Ca, Mg).

Если необходимо внутривенное введение дозу препарата делят на 2-3 приема.

Коррекция дозы требуется пациентам с:

  1. Заболеваниями щитовидной железы. При гипотиреозе дозу сердечных гликозидов нужно снижать. В случае тиреотоксикоза наблюдается относительная резистентность к СГ.
  2. Синдромом мальабсорбции, короткой кишки. По причине нарушения всасывания препарата требуется увеличение дозы.
  3. Тяжелой респираторной патологией (повышена чувствительность к гликозидам).
  4. Электролитным дисбалансом. Высокий риск развития дигиталисной интоксикации и аритмии.

У пожилых пациентов и ослабленных больных удлиняется период выведения препарата, что повышает риск возникновения побочных эффектов и передозировки.

Взаимодействие гликозидов с другими лекарственными веществами, требующее коррекции дозы:

  1. Адреномиметики – Эпинефрин, селективные β-агонисты (несовместим, риск возникновения аритмий);
  2. Аминазин снижает эффективность СГ;
  3. Антихолинэстеразные препараты – Прозерин, Физиостигмин (усиливают брадикардию);
  4. Глюкокортикостероиды – Гидрокортизон, Преднизолон (повышают частоту побочных явлений);
  5. Диуретики – Фуросемид, Трифас (усиливают эффект СГ);
  6. Парацетамол (снижение экскреции гликозидов почками);
  7. β-блокаторы и антагонисты Са2+-каналов (возникновение брадикардий и полной блокады сердца).

Побочные эффекты и симптомы передозировки

Во время лечения сердечными гликозидами, как и любыми другими медикаментами, существует риск развития побочных реакций:

  1. Нарушения ритма и проводимости (синусовая брадикардия, блокады, фибрилляция желудочков);
  2. Нарушения системы крови – эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
  3. Аллергические проявления – кожный зуд, гиперемия, высыпания (эритематозные, папулезные), крапивница, отек Квинке.
  4. Гинекомастия (увеличение грудных желез) у мужчин вследствие эстрогенной активности СГ;
  5. Психические нарушения – депрессия, слуховые и зрительные галлюцинации, расстройства памяти, спутанность сознания;
  6. Неврологическая симптоматика — мигрени, астения, вертиго, нарушение сна, ночные кошмары, апатия или нервное возбуждение, миалгии;
  7. Нечеткость зрения (результат ретробульбарного неврита), фотофобия, эффект свечения вокруг предметов, нарушение восприятия цвета (видение всего в желто-зеленом или серо-голубом диапазоне);
  8. Отсутствие аппетита, боли в животе, тошнота, недостаточность висцерального кровотока, ишемия кишечника.

В случае превышения рекомендуемых доз СГ проявляют свою токсичность и способны нарушать процессы метаболизма, вызывать задержку Са2+ в цитоплазме из-за проблем с его выведением из клетки. При этом снижается количество АТФ, гликогена, белков, калия, магния и обмен веществ смещается в анаэробную сторону. Нарушается расслабление миокарда в диастолу, падает ударный объем крови, возрастает пред- и постнагрузка.

Несоблюдение правил лечения гликозидами (самостоятельное повышение дозы или сокращение интервалов между приемами) чревато развитием симптомов передозировки:

  • Аритмии, брадикардия, AV-блокада, экстрасистолии, фибрилляция желудочков;
  • Тошнота, диарея, отсутствие аппетита, ощущение переполненного желудка;
  • Головные боли, вертиго, психомоторное возбуждение;
  • Снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, скотомы (слепые пятна), искажение размеров предмета;
  • Нарушение сознания, синкопальные состояния.

Лечение признаков отравления гликозидами

В случае развития симптомов передозировки необходимо принять следующие меры:

  • немедленно прекратить прием гликозидов;
  • Вызвать рвоту, промыть желудок;
  • Принять активированный уголь (из расчета 1 таблетка на 10 кг веса) или другой сорбент;
  • Немедленно обратиться за медицинской помощью.

В стационаре пациенту с передозировкой сердечных гликозидов вводят:

  • Подкожное введение Унитиола (антидота) по 0,05г на 10 кг веса 4 раза в сутки, холестирамина;
  • Инфузию раствора Калия (без инсулина) или комбинированных препаратов – Аспаркам, Панангин;
  • Использование солевых проносных препаратов;
  • При брадикардии – введение Атропина;
  • В случае аритмии – внутривенно Лидокаин, Дифенин, Фентоин, Амиодарон;
  • При выраженной блокаде – постановка искусственного водителя ритма;
  • Витаминные препараты – Никотинамид, Тиамин, Токоферол, Пиридоксин;
  • Средства, повышающие обмен веществ – Рибоксин, Цитохром С, метилурацил;
  • Кислородную терапию.

Механизм действия Унитиола (универсального противоядия) связан со свойством снижать токсическое влияние гликозидов на функциональную активность АТФ-азы и нормализировать энергетический обмен в миокарде.

При жизнеугрожающей передозировке гликозидов (летальность при интоксикации достигает 40%) показано введение антидигоксиновой сыворотки, Дигибинда, иммуноглобулинов, связывающих СГ. Диализ и обменное переливание крови неэффективно.

Учитывая частоту возникновения побочных эффектов, передозировки и их связь с нарушением схемы применения сердечных гликозидов, врачу стоит акцентировать внимание больного на неукоснительном следовании назначениям, а пациенту нужно обязательно изучить инструкцию к препарату перед его использованием. Категорически запрещено самостоятельно заменять гликозид аналогом без предварительного согласования с лечащим врачом.

Выводы

Гликозиды являются препаратами для терапии хронической сердечной недостаточности с нарушением сократительной функции. Особенно хороший эффект наблюдается у пациентов с комбинацией ХСН и мерцательной аритмии. В этом случае показана схема медленной дигитализации.

Назначение больным сердечных гликозидов (чаще всего Дигоксина) улучшает течение заболевания, качество жизни, повышает устойчивость к физическим нагрузкам, не изменяя при этом потребность миокарда в кислороде. На фоне приема СГ у пациентов уменьшается слабость, отдышка, улучшается сон, исчезают отеки, цианоз, тахикардия переходит в нормальный ритм, возрастает диурез, стабилизируются показатели ЭКГ.

2.2.1. Сердечные гликозиды

Листать назад Оглавление Листать вперед

Сердечные гликозиды — сложные безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Они издавна применялись в народной медицине как противоотечные средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.

Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весенний, ландыш майский, желтушник и др., произрастающих на территории России, а также в строфанте, родиной которого является Африка.

В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части: сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон или генин). Агликон в своей структуре содержит стероидное (циклопентапергидрофенантреновое) ядро с пяти- или шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено агликоном. Сахаристая часть влияет на фармакокинетику (степень растворимости сердечных гликозидов, их всасываемость, проникновение через мембрану, способность связываться с белками крови и тканей).

Фармакокинетические параметры сердечных гликозидов разных растений существенно отличаются. Гликозиды наперстянки за счет липофильности почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (на 75-95%), тогда как гликозиды строфанта, обладающие гидрофильностью, всасываются лишь на 2-10% (остальная часть разрушается), что предполагает парентеральный путь их введения. В крови и тканях гликозиды связываются с белками: следует отметить прочную связь гликозидов наперстянки, что в конечном итоге обусловливает длительный латентный период и способность к кумуляции. Так, в первые стуки выделяется всего лишь 7% дозы введенного дигитоксина. Инактивация сердечных гликозидов осуществляется в печени путем энзиматического гидролиза, после чего агликон с желчью может выделяться в просвет кишечника и повторно реабсорбироваться; особенно характерен этот процесс для агликона наперстянки. Большинство гликозидов выделяется через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции зависит от длительности фиксации в тканях. Прочно фиксируется в тканях, а следовательно, обладает высокой степенью кумуляции — дигитоксин; гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие — строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.

Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую, нервную системы, почки и другие органы.

Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na+, К+-АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат — значимо усиливается систола.

Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы — она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.

Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.

Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта — боль в эпигастрии, тошнота, рвота: кардиальные симптомы — брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях — нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения — ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида. Назначают препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат), так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин. Поскольку сердечные гликозиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства.

В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды: галеновые, неогаленовые, но наиболее широко — химически чистые гликозиды, для которых отпадает необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды, получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).

Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин. Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин, который действует быстрее и менее длительно — (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином. Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид,также получаемого из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

Препараты горицвета весеннего (адонизид) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче — (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий эффект, препараты горицвета назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).

Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как строфантин). Галеновый препарат — настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.

Препараты:

Дигоксин

Назначаются внутрь или внутривенно (струйно или капельно).

Выпускается в таблетках по 0,00025 г, в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

Строфантин

Вводится внутривенно (на изотоническом растворе натрия хлорида) и внутримышечно.

Выпускается в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

Коргликон

Вводится внутривенно.

Выпускается в ампулах по 1 мл 0,06% раствора.

Листать назад Оглавление Листать вперед

Сердечными гликозидами называют гликозиды, агликоны которых являются производными циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в положении 17 ненасыщенное лактонное кольцо и обладающие кардиотоническим действием.

Общая структура сердечных гликозидов имеет следующий вид:

Первое научное упоминание о том, что некоторые растения обладают стимулирующим действием на работу сердца, принадлежит Уайтерингу (1785 г). Этот эффект он обнаружил, изучая действие листьев наперстянки. В 1856 г появилась работа доктора Кирка о том, что кардиотоническим действием обладает так называемый “стрельный яд”, получаемый некоторыми африканскими племенами из строфанта и использующийся ими для смазывания наконечников стрел при охоте. В 1865 г профессор Петербургской медико-хирургической академии Пеликан провел глубокое фармакологическое исследование “стрельного яда” из строфанта и подтвердил его избирательное действие на сердечную мышцу. Через 7 лет после этого Фразер выделил из строфанта индивидуальное биологически активное соединение и показал его гликозидную структуру, но подробно расшифровать химическую структуру сердечного гликозида из строфанта удалось только в 1937 г.

Первыми растениями отечественной флоры, в которых были обнаружены кардиотонические вещества, явились горицвет весенний и ландыш майский (1860-1861 гг). Однако химическая структура биологически активных соединений из этих растений была расшифрована только в 1960 г. группой ученых под руководством Д.Г. Колесникова.

Следует отметить, что с момента открытия сердечных гликозидов и по настоящее время ассортимент растений, содержащих сердечные гликозиды и использующихся в медицинской практике, почти не изменился. В то же время сердечные гликозиды, как лекарственные вещества, не имеют себе равных синтетических заменителей и растения служат единственным источником их получения. Почти в 80% случаев при лечении сердечно-сосудистых заболеваний используют препараты растительного происхождения.

Основным эффектом сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Под их влиянием изменяется целый ряд параметров функционирования сердечной мышцы.

Важнейшими кардиальными эффектами являются следующие:

1. Положительный инотропный эффект — систола становится более короткой и мощной. При этом важным обстоятельством является то, что усиление работы сердца происходит без увеличения потребления кислорода сердечной мышцей.

2. Отрицательный хронотропный эффект — урежаются сердечные сокращения (удлиняется диастола). Сочетание мощной систолы и удлиненной диастолы создает экономный режим работы сердца и способствует восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

3. Отрицательное дромотропное действие — прямое торможение скорости проведения импульсов в сердечной мышце, а рефрактерный период увеличивается. При этом в больших дозах сердечные гликозиды могут вызвать предсердно-желудочковый блок.

4. Положительное батмотропное действие – в зависимости от дозы сердечные гликозиды либо повышают возбудимость отдельных участков миокарда (дозы, близкие к терапевтическим), либо угнетают.

5. Повышение автоматизма работы сердца – приводит к образованию эктопических дополнительных очагов возбуждения, генерирующих импульсы не зависимо от главного водителя ритма – синусового узла. При этом возникают нарушения ритма сердечной деятельности (экстрасистолы).

Распространение сердечных гликозидов в растительном мире.

Растения, содержащие сердечные гликозиды, немногочисленны: из 434 семейств цветковых растений, произрастающих на Земле, кардиотонические вещества обнаружены только в 15 семействах. Из 160 семейств флоры СНГ — только в 9 семействах. Несмотря на то, что выделены и изучены около 400 различных сердечных гликозидов, в медицинской практике используется их небольшая часть — около 12. Преимущественным содержанием сердечных гликозидов отличаются семейства Liliaceae, Ranunculaceae, Apocinaceae, Scrophulariaceae.

Сердечные гликозиды находятся в растворенном виде в клеточном соке листьев, семян и т.д.

Биогенез сердечных гликозидов. Биогенетическим предшественником кардиотонических гликозидов является сквален (см. Биогенез терпеноидов»), который образуется путем соединения «хвост к хвосту» двух молекул фарнезилпирофосфата

Классификация сердечных гликозидов.

Существуют несколько видов классификаций сердечных гликозидов, основанных на следующих принципах:

1. Строение лактонного кольца у С-17. В зависимости от строения лактонного кольца различают группу карденолидов — у С-17 содержится a, b-ненасыщенный пятичленный лактон; и группу буфадиенолидов, имеющую шестичленное дважды ненасыщенное лактонное кольцо:

Карденолид Буфадиенолид

Большинство растений, продуцирующих сердечные гликозиды, содержат карденолиды. Из 400 известных сердечных гликозидов около 380 карденолиды. Разумеется, они же в большей степени используются в медицинской практике.

2. Конформационные особенности строения стероидного скелета. Кольца А и В стероидного скелета могут иметь как цис- так и транс-сочленения. Кольца В и С всегда имеют только транс-сочленение, а кольца С и D — только цис-сочленение. Следовательно, сердечные гликозиды в зависимости от типа сочленения колец А и В могут разделяться на транс-А/В-ряд (или ряд холестана) и цис-А/В-ряд (ряд копростана). Фармакологической активностью обладают сердечные гликозиды только копростанового ряда.

3. Структура заместителей в положении С-10 (R3) стероидного скелета. В зависимости от характера заместителей у С-10 сердечные гликозиды разделяют на группу наперстянки — агликоны в 10-м положении содержат метильный радикал (-СН3); и группу строфанта — в этом положении содержат альдегидную группу (-СНО).

В фармакологическом плане эти две группы различаются тем, что гликозиды группы наперстянки достаточно хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, медленно выводятся из организма и обладают кумулятивным эффектом. Гликозиды группы строфанта наоборот, обладают плохой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, не кумулируют и быстро выводятся из организма.

4. Степень растворимости в воде или липидах. Способность к взаимодействию сердечных гликозидов (точнее, их агликонов) с водой или липидами, является определяющим фактором их фармакологической активности. Это объясняется различной скоростью всасывания соединений в желудочно-кишечном тракте и скоростью фильтрации почками, возможностью образовывать устойчивые комплексы с белками плазмы крови и желчными кислотами, а также некоторыми другими фармакокинетическими особенностями.

Растворимость химических веществ в тех или иных средах определяется их степенью полярности.

По этому признаку сердечные гликозиды разделяют на следующие группы:

а) Полярные гликозиды. К этой группе относятся препараты строфанта, ландыша майского, адониса весеннего и желтушника раскидистого. Их агликонами являются строфантидин и его аналоги, имеющие в своей структуре четыре гидрофильные группы, сообщающие агликону достаточно выраженные гидрофильные свойства.

К-строфантидин

Полярные гликозиды хорошо растворяются в воде, но плохо в липидах. В связи с этим они плохо всасываются слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (применяют преимущественно парантерально), но легко выводятся через почки. Кардиотонический эффект развивается уже через 5-10 мин. Высокая скорость наступления эффекта объясняется тем, что полярные сердечные гликозиды мало связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Не кумулируют и обладают наименьшей длительностью действия (до 24 ч).

б) Неполярные сердечные гликозиды. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпуровой и крупноцветковой. Агликоном является дигитоксигенин, содержащий только две свободные гидрофильные группы.

Дигитоксигенин

Эта группа сердечных гликозидов плохо растворима в воде и хорошо — в липидах, поэтому обладает высокой всасываемостью в кишечнике (применяют преимущественно перорально). Кардиотонический эффект наступает через 2-4 ч после приема. Неполярные сердечные гликозиды поступают в печень, выделяются с желчью в кишечник, а затем вновь реабсорбируются (т.н. кишечно-печеночная циркуляция), что значительно увеличивает продолжительность действия препаратов. Неполярные сердечные гликозиды активно связываются с белками плазмы крови и плохо фильтруются через почки. Все это приводит к высокой степени кумуляции в организме и максимальной продолжительности действия (до 10-14 дней).

в) Относительно полярные гликозиды – промежуточные соединения между полярной и неполярной группами.К ним относятся гликозиды наперстянки шерстистой. Агликон дигоксигенин имеет три свободные гидрофильные группы.

Эта группа веществ относительно хорошо растворима как в липидах, так и в воде, поэтому достаточно хорошо всасывается при приеме внутрь, но и хорошо выводится через почки. Способна связываться с белками плазмы крови (но значительно менее активно, чем неполярные гликозиды), следовательно, умеренно кумулировать и действовать до 5-7 дней. Препараты относительно полярных сердечных гликозидов могут применяться как парантерально, так и перорально.

Строение сахарного компонента сердечных гликозидов. На биологическую активность сердечных гликозидов оказывает влияние не только строение агликона, но и природа углеводного остатка. В большинстве случаев сахарный компонент присоединяется к агликону по месту расположения спиртового гидроксила у С-3, построен линейно и может составлять от одного до пяти монозидов (см. тему «Гликозиды»). Гликозиды с сахарными остатками L-ряда значительно активнее гликозидов с сахарными остатками D-ряда.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды в основном представляют собой кристаллические вещества, бесцветные, горького вкуса. Имеют фиксированные точку плавления и угол вращения.

Сердечные гликозиды мало растворимы в органических растворителях, но растворимы в смеси хлороформ-спирт; плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы в водных растворах этилового или метилового спирта. Растворимость в воде повышается с увеличением длины углеводной цепи.

Агликоны сердечных гликозидов хорошо растворимы в органических растворителях.

Растворы сердечных гликозидов обладают специфической флуоресценцией в УФ свете.

Сердечные гликозиды способны к кислотному, щелочному и ферментативному гидролизу. Условия кислотного гидролиза зависят от строения углеводной цепи: если агликон связан непосредственно с дезоксисахарами (в большинстве соединений к агликону сначала присоединяется дезоксисахар, а терминальной молекулой является глюкоза), то кислотный гидролиз протекает достаточно легко и агликоны не претерпевают деструкции. Если агликон связан с “нормальным” сахаром, то такие гликозиды гидролизуются в жестких условиях и при этом, как правило, происходит разрушение лактонного кольца.

При ферментативном гидролизе происходит ступенчатое отщепление сахарных компонентов и из генуинных (первичных) гликозидов образуются вторичные с более короткой углеводной цепью. Например, первичный гликозид наперстянки пурпурной — пурпуреагликозид А содержит в качестве сахарного компонента углеводную цепь, состоящую из 3 молекул дигитоксозы и 1 терминальной молекулы глюкозы.

При отщеплении молекулы глюкозы в результате ферментативного гидролиза образуется достаточно устойчивое соединение дигитоксин, используемое в качестве лечебного препарата.

Следует отметить, что деструкция сахарного компонента сердечных гликозидов легко протекает в естественных условиях, например, при заготовке и первичной переработке сырья, когда собранное сырье согревается и содержащиеся в нем ферменты активизируются. В то же время образование вторичных и даже третичных гликозидов из генуинных — далеко не всегда желаемый процесс и для его ограничения сушку сырья, содержащего сердечные гликозиды проводят не позднее 1 ч после сбора сырья при температуре 55-60оС.

Выделение сердечных гликозидов из растительного сырья.

Основная трудность при выделении сердечных гликозидов заключается в их высокой лабильности. В связи с этим все операции по изоляции сердечных гликозидов проводят в строго выдерженном температурном и рН-режиме. Если необходимо получить не нативные, а вторичные гликозиды, то предварительно проводят ферментативный гидролиз.

К числу наиболее удобных и эффективных способов выделения сердечных гликозидов из лекарственного растительного сырья можно отнести следующий.

Навеску суховоздушного сырья обрабатывают 80% этанолом в течение суток при 0-2оС и из полученного извлечения спирт удаляют упариванием под вакуумом при температуре не выше 50оС. Водное извлечение обрабатывают четыреххлористым углеродом и смесь разделяют на делительной воронке. Органическую фазу отбрасывают, как содержащую сопутствующие вещества (хлорофилл, смолы, каротиноиды и др.), а очищенный от балластных веществ водный экстракт подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и изопропилового спирта в соотношении 3:1. Фракции, содержащие сердечные гликозиды, объединяют и упаривают под вакуумом. Полученный сухой остаток, содержащий сумму сердечных гликозидов, растворяют в 70% этаноле. Индивидуальные сердечные гликозиды можно выделить перекристаллизацией из полученного суммарного извлечения.

Качественный анализ сердечных гликозидов. Для обнаружения сердечных гликозидов используются 3 группы цветных реакций — реакции на сахарный компонент, на стероидное ядро и реакции на лактонный цикл.

1. Реакции с сахарным компонентом. С помощью этих реакций можно определить, относится ли исследуемое вещество к гликозидам, и к какой группе сахаров принадлежит сахарный компонент. Реакции, как правило, проводят после кислотного гидролиза сердечных гликозидов. Наличие образовавшихся “нормальных” моносахаридов определяют с помощью реактива Фелинга или реакцией серебрянного зеркала. Дезоксисахара дают позитивную реакцию Келлер-Килиани — спиртовый раствор сахара в ледяной уксусной кислоте, содержащей следовые количества треххлористого железа, при наслаивании на концентрированную серную кислоту приобретает ярко голубой или сине-зеленый цвет.

Часто качественный анализ сахаров сочетают с предварительной хроматографией гидролизата на бумаге или пластинках Силуфол. При проявлении хроматограмм анилинфталатом пятна моносахаров приобретают буро-красный цвет.

2. Реакции на стероидный цикл. Реакция Либермана-Бурхарда: сухой остаток очищенного извлечения гликозида растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют смесь уксусного ангидрида с концентрированной серной кислотой (50:1) — развивается красно-розовое окрашивание, переходящее в зеленое.

Реакция Розенгейма: сухой остаток очищенного извлечения гликозида растворяют в хлороформе и смешивают с 90% водным раствором трихлоруксусной кислоты. Появляются сменяющие друг друга окраски от розовой до лиловой и интенсивно синей.

3. Реакции на лактонное кольцо. К этому ряду реакций относятся реакция Легаля — с нитропруссидом натрия развивается красное окрашивание; реакция Балье — с пикриновой кислотой развивается оранжевое окрашивание; реакция Раймонда — с м-динитробензолом развивается фиолетовое окрашивание.

Количественное определение сердечных гликозидов. С целью количественного определения сердечных гликозидов в сырье используют физико-химические методы после очистки суммы сердечных гликозидов или выделения индивидуальных веществ; спектрофотометрические, фотоэлектроколориметрические, полярографические, флуориметрические. Часто в качестве предварительного этапа количественного определения используют хроматографию на колонках, бумаге или в тонком слое.

Существенным недостатком вышеперечисленных методов количественного определения сердечных гликозидов является то обстоятельство, что оценка проводится, как правило, по одному из компонентов молекулы гликозида (стероидному циклу или лактонному кольцу), и не учитывается целостность всего соединения, как необходимое условие для проявления стандартной биологической активности.

Действительно, в процессе переработки сырья, его хранения, выделении индивидуальных соединений, химическая структура гликозидов претерпевает некоторые изменения: происходит частичное разрушение лактонного цикла, варьирует длина углеводной цепи и т.д. Следовательно, различные молекулы сердечных гликозидов, содержащиеся в препарате, будут обладать и различной силой фармакологического эффекта. По этой причине дозировать лекарственные формы, содержащие сердечные гликозиды, основываясь только на данных о содержании сердечных гликозидов, полученных вышеуказанными способами, не представляется возможным.

Для препаратов растительного сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды, обязательным является биологическое тестирование.

В основу биологического метода контроля положено токсическое действие сердечных гликозидов на организм животного, в результате которого наступает систолическая остановка сердца. Биологическая стандартизация проводится на лягушках (наиболее часто), кошках или голубях. Активность оценивают по сравнению со стандартным кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия (ЛЕД, КЕД или ГЕД). Одна лягушачья единица действия (ЛЕД) соответствует наименьшей дозе стандартного препарата, вызывающей систолическую остановку сердца стандартной лягушки в течение 1 ч, если испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша и горицвета; или 2 ч, если испытывают сырье и препараты строфанта и желтушника.

На лекарственное растительное сырье, содержащее гликозиды, обязательно указывается валор. Валор сырья — это количество ЕД в 1 г лекарственного растительного сырья.

Биологическая стандартизация сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды, также не лишена недостатков, и главные из них — дороговизна, высокая трудоемкость и не высокая точность.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *